쿠싱증후군(Cushing’s syndrome) 치료제 트릴로스탄 용법과 모니터링 및 사용주의 부작용 _부신피질기능항진증 04

트릴로스탄과 미토탄 모두 투여 반응과 투여량 조절을 위한 치료 모니터링이 진행되며, 투여량 조절에 ACTH자극검사를 이용합니다. ACTH ST가 치료 모니터링검사로 적합한지, 언제 검사해야 하는지 등에 관한 연구도 되고 있으며 아직까진 ACTH ST로 모니터링하는 것이 일반적입니다. 

치료 모니터링은 ACTH ST와 전해질, CBC, 혈청화학 등 임상병리 검사 및 신체검사를 포함하며, 치료 중에는 항상 임상징후를 모니터링하고, 부작용이 나타나면 수의사에게 바로 알려야 합니다. PDH에서 10~25%는 중추신경계 임상징후를 보이며, 이는 부신피질에 작용하는 트릴로스탄과 미토탄으로 제어되기 어렵습니다.

쿠싱증후군으로 진단되고 임상징후가 있을 때와 뇌하수체 방사선요법이나 부신 제거술 등 외과 처치로 임상징후 등을 제어할 필요할 때 처방됩니다. 가장 중요한 건 정확한 용량과 용법, 그리고 모니터링입니다. 부신피질기능저하증 임상징후가 나타나면 두 약 모두 중단됩니다.

의원성 부신피질기능항진증 치료제가 아닙니다. 의원성인데 합성스테로이드를 갑자기 중단하고, 치료약을 자가 투여하면 절대 안 됩니다. 

■ 트릴로스탄(Trilostane, 트릴로스테인)

트릴로스탄(Trilostane / 4α,5α-epoxy-17β-hydroxy-3-oxoandrostane-2α-carbonitrile)은 코르티코이드 합성의 초기 단계에 작용하는 효소인 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase(3β-HSD)를 억제해 코르티솔(약하지만 알도스테론, 부신 안드로겐 포함)분비를 경쟁적으로 억제하는 약입니다. 코르티코스테론과 코르티솔 전환에 필요한 11β-hydroxylase와 글루코코르티코이드를 비활성형태로 전환하는 11β-HSD도 억제합니다. 

◆ 부신피질과 코르티솔, 알도스테론 _ 부신(adrenal gland)과 호르몬 02

부신피질(adrenal cortex)과 코르티솔, 알도스테론 _ 부신과 호르몬 02

원래 사람 쿠싱증후군·콘증후군·완경 후 유방암 치료에 사용되었던 약으로 지금은 인체에는 사용하지 않고, 개와 고양이 쿠싱증후군 치료에 사용합니다. 반감기는 1~2시간이고, 대부분 6~8시간 내에 간에서 대사되어 신장에서 소변으로 배설됩니다.

트릴로스탄 투여는 코르티코이드 분비 억제로 쿠싱증후군의 전반적인 임상징후와 임상병리 이상을 개선하는 것이 목적입니다. 다음·다뇨·다식·헐떡임은 투여 후 14일 이내에 개선을 보이기 시작하고, 약해진 피부와 근육의 개선은 좀 더 시간이 걸립니다. 베토릴 제조사 데크라는 3~6개월 이내에 임상징후가 개선될 것이라 안내합니다. 탈모 개선 시, 털이 한번 다 빠진 이후에 새로운 털이 성장하는 형태로 나타날 수 있습니다.

상품명 베토릴(Vetoryl)과 제네릭 컴플리트(Complete)로 익숙하실 텐데 두 약의 성능 비교는 없고, 트릴로스탄 연구는 다 베토릴로 진행되어서 컴플리트를 설명하기 어렵습니다. 한동안 데크라와 국내 기존 수입사 간 라이선스 문제로 베토릴 수입이 중단되었다가 데크라코리아로 베토릴은 수입 재개되었고, 녹십자수의약품에서 엑시트(Exeet)라는 이름으로 트릴로스탄 제품을 출시했습니다. 베토릴은 용량별로 구성되어 있고, 컴플리트와 엑시트는 트릴로스탄 60mg 단일 제품입니다.

▷ 부작용과 사용주의

트릴로스탄 효과는 24시간 내에 종료되고, 투여 후 6~8시간 내에 모두 배설되어 내성은 좋은 편입니다. 일반적인 부작용은 치료 초기에 식욕부진, 무기력, 구토, 설사로 경미하게 나타났다가 개선되는 편입니다. 간수치 상승, 칼륨증가나 나트륨감소를 보일 수 있습니다.

전해질 불균형은 떨림을 유발할 수 있고, BUN과 Cr이 증가하거나 Na/k비율이 감소하면 신장기능 확인이 필요합니다. 모니터링으로 목표 코르티솔에 도달해 관리하고 있는데도 다뇨가 있다면 UTI를 확인해 보는 것이 좋습니다.

드물지만 심각한 우울증, 출혈성 설사, 부신피질기능저하, 부신 괴사 등의 부작용이 있을 수 있고 일부 심각한 부작용은 사망에 이를 수 있습니다. 투여 중에 구토, 설사, 식욕부진/감소, 허탈, 쓰러짐 등을 보이면 투여를 중단하고 바로 수의사에게 연락해 ACTH자극테스트와 전해질검사, 신장과 간 기능을 확인합니다.

▷ 사용금기

트릴로스탄 과민증은 알기가 어려워서 초기 투여 반응으로 확인해야 합니다. 임신 중이거나 임신 예정이면 투여하지 않고, 간부전과 신부전에서도 투여가 어렵지만 필요하다면 면밀한 모니토링 하에 사용될 수 있습니다. 수유 중이라면 투여를 안 하는 것이 좋고, 투여가 필요하다면 매우 주의해서 투여해야 합니다.

▷ 병용투여 금기

트릴로스탄은 미네랄로코르티코이드인 알도스테론도 억제하기 때문에 RASS의 ACEi와 칼륨보존성 이뇨제를 복용 중이라면 대체하거나 병용투여 시 매우 주의해야 하며, 유사 효과를 가진 아미노글루테시미드, 케토코나졸, 미토탄 등과는 병용 투여하지 않습니다.

◆ RAAS에 작용하는 약리 _ ACEi, ARB, MRA, DRI, ARNi

02_ RAAS에 작용하는 약리 _ ACEi, ARB, MRA, DRI, ARNi

▷ 보관

25℃ 실온에서 보관, 15~30℃에서 관리

■ 트릴로스탄 투여법과 치료 모니터링

▷ 투여법과 투여량

승인된 트릴로스탄 투여량은 하루 24시간 기준 1-3㎎/lb로 환산하면 2.2-6.7㎎/㎏입니다. 투여량은 모니터링을 통해 조절되며 아래에서 다시 설명합니다. FDA 라벨은 1일 1회 투여가 제안되었으나 트릴로스탄이 빨리 대사되기 때문에 12시간 간격으로 나눠서 2회 투여하기도 하며 최근엔 2회 투여를 처방이 선호되는 것 같습니다. 임상징후 개선속도와 부작용 유발 가능성 등에 따라 선택되는데, 하루 1회 투여할지 2회에 나눠 투여할지는 수의사 처방에 따르며, 2회로 나눠 복용 시 오전 투여량이 더 높은 편입니다.

트릴로스탄 흡수가 잘되도록 음식과 함께 투여하며(우리 애는 같이 주면 안 먹어요~ 식사 직후 따로 먹여주세요), 보호자에 손 등에 닿지 않도록 하고, (가루약을 처방하면서 어쩌라는 건가 싶죠) 투여 후에는 손을 씻어주세요. 우리는 가루로 처방받는 경우가 많으니 장갑과 마스크를 사용하는 것이 좋습니다. 보호자가 임신 중이면 다른 가족에게 투여를 맡기는 것을 권해드립니다. 트릴로스탄은 과거 낙태에도 사용되었습니다.

베토릴이 5mg, 10mg, 30mg, 60mg, 120mg의 용량별로 제조하는 이유는 정확한 용량의 트릴로스탄을 캡슐로 제공하기 위함이며, 기본적으로 베토릴은 캡슐을 열어 소분 투여하는 것을 권장하지 않습니다. 모든 용량 수입 좀 해줬으면 하는 바람입니다. 

대부분 트릴로스탄을 소분하고 다른 약과 배합해 처방하는 한국 동물병원 상황에서, 복합 처방된 트릴로스탄을 분석한 결과 40.9%만이 트릴로스탄 농도를 충족했다는 서울대 서경원 교수팀의 연구(아래 링크)가 있습니다. 소분 복합처방에서 트릴로스탄을 권장량보다 많이 투여할 필요에 관한 후속연구를 기다리고 있는데, 베토릴 수입중단동안 연구도 지연된 것 같네요. 

◇ Evaluation of compounded trilostane packets for dogs with naturally occurring hyperadrenocorticism

▷ 치료 모니터링과 ACTH자극테스트

트릴로스탄 투여량과 증감량 등에 관한 연구는 계속되고 있습니다. 트릴로스탄 치료 모니터링을 위한 ACTH ST는 진단을 위한 ACTH ST보다 합성ACTH 투여량을 20%까지 줄여도 된다는 연구가 있습니다.

치료 모니터링 ACTH ST 시간은 검사 당일 트릴로스탄 투여 후 4~6시간에 하는 것이 제안됩니다. 언제 검사할지에 대한 연구들이 명확히 결론을 내리진 못 해서 보통 트릴로스탄 투여 후 4시간 전후를 많이 이용하고 계실 거예요. 호르몬 질환은 임상경험도 치료에 영향을 많이 주고 있어서 수의사마다 투여량 증감이나 치료 모니터링이 조금 다를 수 있습니다.

치료 모니터링 이미지 하늘색은 IDEXX, 보라색은 데크라입니다. 아이덱스는 데크라가 제공한 내용을 옮기면서 트릴로스탄 투여량 1㎎/lb를 2㎎/㎏(환산 시 2.2㎎/㎏지만)으로 환산하는 등 조금씩 차이가 있기는 하지만 크게 다르진 않습니다. 일 2회 투여를 많이 하는 편이라 일 2회 투여 기준으로, 조금이라도 글씨가 더 큰 IDEXX 위주로 설명하겠습니다.

합성ACTH 투여 후 코르티솔 농도는 6~18㎍/㎗(F 5~15)가 정상범위지만, 치료 모니터링에선 더 낮은 목표(1.5-9.0μg/㎗)로 해석이 달라지니 참고만 해주세요. 또 농도를 딱 맞춰서 해석하지 않습니다. 예를 들어 결과가 1.6㎍/㎗이라고 할 때, 모니터링 참고는 1.5㎍/㎗지만 기존 검사들에서 누적된 농도를 바탕으로 1.5㎍/㎗ 미만으로도 해석해 약을 중단할 수 있습니다.

◆ ACTH자극검사, LDDST, UCCR 부신피질 쿠싱증후군_ 호르몬검사 01

ACTH자극검사, 내래성ACTH _ 부신피질 쿠싱증후군 애디슨병 진단 01_ 호르몬검사 01

◎ DAY 1 

최초 투여는 1㎎/㎏을 음식과 함께 아침과 저녁 2회(12시간 간격 권장) 투여합니다. 하루 총 투여량 2㎎/㎏ 배분은 수의사마다 다를 수 있으며, 아침투여량이 높은 편입니다.
무기력, 식욕부진, 구토, 설사가 있는지 확인하면서 첫 치료 모니터링 때까지 투여를 반복합니다. 부작용이 나타나면 수의사에게 알립니다.

◎ DAY 10-14 

전해질과 혈청화학 등 임상병리검사와 신체검사, 투여반응 등을 확인하고 ACTH ST를 진행합니다. ACTH ST는 아침에 음식과 함께 트릴로스탄을 투여하고 4시간 후에 진행합니다. ACTH ST와 임상징후, 임상병리 등 결과에 따라 다음 치료로 넘어갑니다.

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 1.5μg/㎗ (40nmol/L) 미만

- 임상징후가 나쁘지 않다면 트릴로스탄을 일주일간 중단하고, 다시 DAY 1로 돌아가 하루 총투여량을 조금 감량해 투여하고 10~14일 후 치료 모니터링을 합니다.
- 무기력, 식사거부, 구토, 설사, 경련, 허탈, 쓰러짐 등 부신피질기능저하증의 임상징후를 보이면 트릴로스탄은 중단하고, 임상병리 결과 등으로 현재 반려동물의 상태를 평가합니다. 전해질 교정 등 징후에 따라 치료가 필요할 수 있습니다.

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 1.5 g/㎗ (40nmol/L) 초과하고 임상징후가 나쁘지 않다

한 달간 현재 투여량을 유지하고, 두 번째 치료 모니터링을 진행합니다. 무기력, 식욕부진, 구토, 설사 등이 있는지 확인하고, 부작용이 나타나면 수의사에게 알립니다.

◎ 두 번째 치료 모니터링

전해질과 혈청화학 등 임상병리검사와 신체검사, 투여반응 등을 확인하고 ACTH ST를 진행합니다. ACTH ST는 아침에 음식과 함께 트릴로스탄을 투여하고 4시간 후에 진행합니다.

● 임상징후가 개선되었고

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 9.0μg/㎗ (250nmol/L) 초과

- 1~3개월간 현재 투여량을 유지한 후 치료 모니터링을 진행하거나
- DAY 1로 돌아가 아침 투여량을 조금 증량해 투여하고 10~14일 후 치료 모니터링을 합니다.

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 6.0-9.0μg/㎗ (165-250nmol/L)

- 3개월간 현재 투여량을 유지한 후 치료 모니터링을 진행합니다. 임상징후가 다시 나타나지 않는지 확인해 주세요.
- 3개월 후 치료 모니터링에서 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 1.5-9.0μg/㎗ (40-250nmol/L)이고, 임상징후가 잘 제어되고 있다면 현재 투여량을 유지하면서 3~6개월마다 치료 모니터링을 합니다.

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 1.5-6.0μg/㎗ (40-165nmol/L)

- 3개월간 현재 투여량을 유지한 후 치료 모니터링을 진행합니다.
- 3개월 후 치료 모니터링에서 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 1.5-9.0μg/㎗ (40-250nmol/L)이고, 임상징후가 잘 제어되고 있다면 현재 투여량을 유지하면서 3~6개월마다 치료 모니터링을 합니다.

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 1.5μg/㎗ (40nmol/L) 미만

- 트릴로스탄을 일주일간 중단하고, 다시 DAY 1로 돌아가 하루 총투여량을 조금 감량해 투여하고 10~14일 후 치료 모니터링을 합니다.

● 임상징후가 제어되지 않았고

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 6.0μg/㎗ (165nmol/L) 초과

- 다시 DAY 1로 돌아가 하루 총 투여량을 조금 증량해 투여하고 10~14일 후 치료 모니터링을 합니다.

• 합성ACTH 투여 후 코르티솔이 6.0μg/㎗ (165nmol/L) 미만

- 임상징후가 개선되지 않는 이유를 평가하고, 하루 1회 복용하고 있었다면 2회 복용으로 나누거나 다시 DAY 1로 돌아가 하루 총투여량을 조금 증량해 투여합니다. 10~14일 후 치료 모니터링 후 결과에 따라 반복합니다. 제조사에 트릴로스탄 투여량 조언을 요청할 수 있습니다.

 

 

☆이 글은 저의 티스토리와 네이버블로그, 아반강고 에 게시됩니다.

 

쿠싱증후군(Cushing’s syndrome) 치료제 트릴로스탄 용법과 모니터링 및 사용주의 부작용 _부신피질